Yaxwer 70mg/ml Opl Inj Fl 4x1,7ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Suppletie van calcium en vitamine D Suppletie van calcium en vitamine D is bij alle patiënten noodzakelijk, tenzij er sprake is van hypercalciëmie (zie rubriek 4.2). Hypocalciëmie Reeds bestaande hypocalciëmie dient voorafgaand aan behandeling met Yaxwer te worden gecorrigeerd. Hypocalciëmie kan op elk moment tijdens de behandeling met Yaxwer optreden. De calciumspiegel dient te worden gecontroleerd (i) vóór de toediening van de eerste dosis Yaxwer, (ii) binnen twee weken na de eerste dosis, (iii) als symptomen optreden die kunnen duiden op hypocalciëmie (zie rubriek 4.8 voor de symptomen). Tijdens de behandeling van patiënten met risicofactoren voor hypocalciëmie, of indien dit aangewezen is op basis van de klinische toestand van de patiënt, dient aanvullende controle van de calciumspiegel te worden overwogen. Patiënten dienen te worden gestimuleerd om symptomen te melden die kunnen duiden op hypocalciëmie. Als er tijdens de behandeling met Yaxwer hypocalciëmie optreedt, kunnen aanvullende calciumsuppletie en aanvullende controle noodzakelijk zijn. In de postmarketingsetting is ernstige symptomatische hypocalciëmie (inclusief gevallen met fatale afloop) gemeld (zie rubriek 4.8), waarbij de meeste gevallen zich voordeden tijdens de eerste weken van de behandeling, al kunnen deze zich ook later voordoen. Nierfunctiestoornis Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of patiënten die worden gedialyseerd, hebben een verhoogd risico om hypocalciëmie te ontwikkelen. Het risico op het ontwikkelen van hypocalciëmie en de hierbij optredende verhoging van het parathyroïdhormoon stijgt met een toenemende graad van nierinsufficiëntie. Regelmatige controle van de calciumspiegel is vooral bij deze patiënten belangrijk. Osteonecrose van de kaak (ONJ) ONJ is vaak gemeld bij patiënten die denosumab toegediend kregen (zie rubriek 4.8). De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet worden uitgesteld bij patiënten met niet-genezen open beschadigingen van zachte weefsels in de mond. Voorafgaand aan de behandeling met denosumab wordt een tandheelkundig onderzoek met een preventieve tandheelkundige behandeling en een individuele risico-baten beoordeling aanbevolen. De volgende risicofactoren moeten worden overwogen bij de beoordeling van het risico op het ontwikkelen van ONJ bij een patiënt: • potentie van het geneesmiddel dat de botresorptie remt (hoger risico bij zeer krachtige middelen), toedieningsweg (hoger risico bij parenterale toediening) en de cumulatieve dosis van botresorptie therapie. • kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornis, infectie), roken. • gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie aan hoofd en nek. • slechte mondhygiëne, parodontitis, slecht passend kunstgebit, reeds bestaande tandheelkundige ziekte, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. het trekken van een tand of kies). Alle patiënten dienen te worden gestimuleerd te zorgen voor een goede mondhygiëne, regelmatig voor controle naar de tandarts te gaan en onmiddellijk eventuele problemen in de mond te melden zoals mobiliteit van gebitselementen, pijn of zwelling, of niet-genezende zweren of pusafscheiding tijdens de behandeling met denosumab. Gedurende de behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen alleen na zorgvuldige overweging worden uitgevoerd en moet de ingreep niet kort voor of na het toedienen van denosumab plaatsvinden. Het behandelplan van de patiënten bij wie ONJ optreedt, moet worden opgesteld in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of kaakchirurg die deskundig is op het gebied van ONJ. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling met Yaxwer dient te worden overwogen tot de aandoening verdwijnt en, waar mogelijk, risicofactoren die hiertoe bijdragen zijn verminderd. Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van denosumab. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die denosumab toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen optreden, waaronder chronische oorinfecties. Atypische femurfracturen Atypische femurfracturen zijn gerapporteerd bij patiënten die worden behandeld met denosumab (zie rubriek 4.8). Atypische femurfracturen, gelokaliseerd in de subtrochantaire en de diafyseregio, kunnen na een minimaal trauma of zonder trauma optreden. Deze fracturen worden gekarakteriseerd door specifieke radiografische beelden. Atypische femurfracturen zijn tevens gerapporteerd bij patiënten met bepaalde comorbiditeiten (bijv. vitamine D-deficiëntie, reumatoïde arthritis, hypofosfatasemie) en bij patiënten die behandeld zijn met bepaalde geneesmiddelen (bijv. bisfosfonaten, glucocorticoïden, protonpompremmers). Deze fracturen zijn ook opgetreden zonder antiresorptieve therapie. Soortgelijke gerapporteerde fracturen die geassocieerd worden met bisfosfonaten zijn vaak bilateraal; daarom dient het contralaterale femur te worden onderzocht bij patiënten die worden behandeld met denosumab en een femurschachtfractuur hebben gehad. Indien een atypische femurfractuur bij een patiënt vermoed wordt, dient het staken van de therapie met denosumab te worden overwogen in afwachting van de op de individuele risico-batenbalans gebaseerde evaluatie van de patiënt. Tijdens de behandeling met denosumab dienen patiënten te worden geadviseerd om nieuwe of ongebruikelijke pijn in de dij, de heup of de lies te melden. Patiënten met deze symptomen moeten worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur. Hypercalciëmie na het stopzetten van de behandeling bij patiënten met reusceltumor van het bot en bij patiënten met een groeiend skelet Klinisch significante hypercalciëmie waarvoor ziekenhuisopname vereist is en acuut nierletsel als complicatie is gemeld bij met denosumab behandelde patiënten met reusceltumor van het bot, weken of maanden na het stopzetten van de behandeling. Controleer patiënten na het stopzetten van de behandeling op tekenen en symptomen van hypercalciëmie, overweeg een periodieke beoordeling van de serumcalciumspiegel en beoordeel opnieuw de suppletiebehoefte van calcium en vitamine D van de patiënt (zie rubriek 4.8). Yaxwer wordt niet aanbevolen bij patiënten met een groeiend skelet (zie rubriek 4.2). Klinisch significante hypercalciëmie werd ook gerapporteerd bij deze patiëntgroep, weken tot maanden na het stopzetten van de behandeling. Overige Patiënten die worden behandeld met Yaxwer dienen niet tegelijkertijd te worden behandeld met andere denosumab-bevattende geneesmiddelen (voor de indicatie osteoporose). Patiënten die worden behandeld met Yaxwer dienen niet tegelijkertijd te worden behandeld met bisfosfonaten. Maligniteit in een reusceltumor van het bot of progressie naar gemetastaseerde ziekte komt niet vaak voor en is een bekend risico bij patiënten met een reusceltumor van het bot. Patiënten moeten worden gecontroleerd op radiologische tekenen van maligniteit, nieuwe radiolucentie of osteolyse. De beschikbare klinische gegevens duiden niet op een verhoogd risico van maligniteit bij patiënten met een reusceltumor van het bot die behandeld werden met denosumab. Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat 78 mg sorbitol in elke dosis (1,7 ml). Er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van gelijktijdig toegediende producten die sorbitol (of fructose) bevatten en inname van sorbitol (of fructose) via de voeding. Dit geneesmiddel bevat 0,17 mg polysorbaat 20 in elke dosering (1,7 ml). Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken. Heeft u of uw kind bekende allergieën? Vertel dit aan uw arts. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis (1,7 ml), dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Preventie van botcomplicaties (pathologische fractuur, bestraling van bot, ruggenmergcompressie of chirurgie van het bot) bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij bot is betrokken (zie rubriek 5.1). Behandeling van volwassenen en adolescenten met een volgroeid skelet met reusceltumor van het bot ('giant cell tumour of bone') die niet-reseceerbaar is of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk leidt tot ernstige morbiditeit.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

In klinische onderzoeken werd denosumab toegediend in combinatie met standaardbehandeling tegen kanker en bij patiënten die eerder bisfosfonaten hadden gekregen. Er waren geen klinisch relevante veranderingen in dalserumconcentraties en de farmacodynamiek van denosumab (voor creatinine gecorrigeerde urinaire N-telopeptide; uNTX/Cr) door gelijktijdige chemotherapie en/of hormoontherapie of door eerdere blootstelling aan intraveneus toegediend bisfosfonaat.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het algehele veiligheidsprofiel komt overeen voor alle goedgekeurde indicaties van Yaxwer. Hypocalciëmie is zeer vaak gemeld na toediening van denosumab, vooral in de eerste twee weken. Hypocalciëmie kan ernstig en symptomatisch zijn (zie rubriek 4.8 – beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). De afname van de serumcalciumspiegel werd over het algemeen adequaat opgevangen door calcium- en vitamine-D-suppletie. De meest voorkomende bijwerking met denosumab is skeletspierstelselpijn. Gevallen van osteonecrose van de kaak (zie rubrieken 4.4 en 4.8 – beschrijving van geselecteerde bijwerkingen) zijn vaak gezien bij patiënten die behandeld worden met denosumab. Tabel met bijwerkingen De volgende conventie is gebruikt voor de classificatie van de bijwerkingen op basis van incidentiecijfers in vier klinische fase III-onderzoeken, twee klinische fase II-onderzoeken en postmarketingervaring (zie tabel 1): zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep en systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1. Bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken, multipel myeloom, of met reusceltumor van het bot MedDRA Systeem/orgaanklasse Frequentiecategorie Bijwerkingen Benigne, maligne en ongespecificeerde neoplasmata (incl. cysten en poliepen) Vaak Nieuwe primaire maligniteit¹ Immuunsysteemaandoeningen Zelden Overgevoeligheid voor het geneesmiddel¹ Zelden Anafylactische reactie¹ Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Hypocalciëmie¹, ² Vaak Hypofosfatemie Soms Hypercalciëmie na het stopzetten van de behandeling bij patiënten met reusceltumor van het bot³ Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak Dyspneu Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Diarree Vaak Tandextractie Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Hyperhidrosis Soms Lichenoïde reacties door medicijngebruik¹ Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak Skeletspierstelselpijn¹ Vaak Osteonecrose van de kaak¹ Soms Atypische femurfractuur¹ Niet bekend Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang³,4 ¹ Zie rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen ² Zie rubriek Andere speciale patiëntengroepen ³ Zie rubriek 4.4 ⁴ Klasse effect

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Hypocalciëmie Een hogere incidentie van hypocalciëmie bij patiënten behandeld met denosumab in vergelijking met zoledroninezuur is waargenomen in klinische onderzoeken naar SRE-preventie.

Immunogeniciteit Tijdens de behandeling met denosumab kunnen antistoffen tegen denosumab ontstaan. Er werd geen schijnbare correlatie waargenomen tussen de ontwikkeling van antistoffen en de farmacokinetiek, klinische reactie of bijwerkingen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren De werkzaamheid en veiligheid van 120 mg denosumab s.c. elke 4 weken of 4 mg zoledroninezuur (dosis aangepast aan verminderde nierfunctie) i.v. elke 4 weken werden vergeleken in drie gerandomiseerde, dubbelblinde actief gecontroleerde onderzoeken bij voor i.v. bisfosfonaat naïeve patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken: volwassenen met borstkanker (onderzoek 1), andere solide tumoren of multipel myeloom (onderzoek 2) en castratieresistente prostaatkanker (onderzoek 3). Binnen deze actief gecontroleerde klinische onderzoeken is de veiligheid van 5.931 patiënten geëvalueerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van ONJ of osteomyelitis van de kaak, een actieve gebits- of kaakaandoening met noodzaak van mondchirurgie, geen genezing na tandheelkundige behandeling/mondchirurgie of een geplande invasieve tandheelkundige ingreep kwamen niet in aanmerking voor inclusie in deze onderzoeken. De primaire en secundaire eindpunten beoordeelden het optreden van een of meer botcomplicaties (SRE's). In onderzoeken die de superioriteit van denosumab ten opzichte van zoledroninezuur aantoonden, kregen patiënten een vooraf gespecificeerde tweejarige verlengingsfase van de behandeling met open label denosumab aangeboden. Een SRE werd gedefinieerd als een van de volgende: pathologische fractuur (wervel of niet-wervel), bestraling van bot (inclusief het gebruik van radio-isotopen), chirurgie van bot of ruggenmergcompressie. Denosumab verminderde het risico van het optreden van een SRE en de ontwikkeling van meerdere SRE's (eerste en daaropvolgende) bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren (zie tabel 2).

4.3 Contra-indicaties − Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. − Ernstige, onbehandelde hypocalciëmie (zie rubriek 4.4). − Niet-genezen laesies als gevolg van kaak- of mondchirurgie.

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van denosumab bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Yaxwer wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Vrouwen moeten worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens en ten minste 5 maanden na een behandeling met Yaxwer. De effecten van denosumab zijn waarschijnlijk uitgesprokener tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap aangezien de passage van monoklonale antilichamen door de placenta lineair verloopt met het vorderen van de zwangerschap, waarbij de grootste hoeveelheid passeert tijdens het derde trimester.
Borstvoeding
Het is niet bekend of denosumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor de pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Onderzoeken bij knock-out muizen suggereren dat de afwezigheid van RANKL gedurende de zwangerschap de ontwikkeling van de borstklieren kan belemmeren, wat postpartum leidt tot een verstoorde lactatie (zie rubriek 5.3). Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Yaxwer moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van denosumab op de vruchtbaarheid bij de mens. Resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Yaxwer dient te worden toegediend onder de verantwoordelijkheid van een zorgverlener.
De gebruikelijke dosering Yaxwer is 120 mg eenmaal in de 4 weken toegediend als een enkelvoudige
injectie onder de huid (subcutaan). Yaxwer wordt geïnjecteerd in uw dij, buik of bovenarm. Als u wordt
behandeld voor reusceltumor van het bot, krijgt u een extra dosis 1 week en 2 weken na de eerste dosis.
Niet schudden.
U moet ook calcium- en vitamine D-supplementen innemen tijdens uw behandeling met Yaxwer, tenzij u
een overmaat aan calcium in het bloed heeft. Uw arts zal dit met u bespreken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.